医学免疫学第十二单元免疫耐受讲义

本章的和考纲相关的重点内容有：
　　免疫耐受的概念：
　　免疫耐受形成的机制：中枢耐受和外周耐受机制
　　免疫耐受和免疫抑制的区别：
　　免疫耐受的分类和区别：从不同角度分包括中枢耐受，外周耐受；低带耐受和高带耐受；T细胞耐受和B细胞耐受；完全耐受和不完全耐受。
　　免疫耐受和临床的关系（如何建立和打破）：免疫耐受

　　一、免疫耐受的发现和基本概念
　　1.天然免疫耐受的发现：
　　2.人工免疫耐受的建立：
　　3.和免疫耐受有关的学说：Burnet的克隆丢失学说:
　　4.免疫耐受的概念和正免疫应答的共性：机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原表现的特异性无应答现象。对未引起耐受的抗原，仍然进行良好的免疫应答。
　　耐受原：引起免疫耐受的抗原。如自身组织抗原，引起天然免疫耐受；非自身抗原。注意耐受原的持续存在是维持免疫耐受的必要因素。
　　虽然免疫耐受和正免疫应答相反，
　　属于特殊类型的免疫应答，但有适应性免疫应答的共性：
　　5.免疫抑制的概念；免疫耐受和免疫抑制的区别在哪？
　　免疫抑制：指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性无应答或应答减弱状态。这种状态主要由两方面原因引起的。
　　共性：包括产生条件，持续性
　　下面我们比较一下免疫耐受和免疫抑制的不同：
　　讲完了免疫耐受和正适应性免疫应答的共性和免疫抑制的区别后，看一下：
　　6.免疫耐受类型：根据机制不同将其分为固有性免疫耐受和适应性免疫耐受，后者根据形成的时期不同又分为中枢耐受和外周耐受。
　　1）固有性免疫耐受（天然免疫耐受）：像自身抗原诱导产生的免疫耐受
　　A.缺乏识别自身抗原的受体：
　　B.某些细胞表面存在着抑制性受体或抑制性结构。
　　适应性免疫耐受（获得性免疫耐受）：根据形成的时期不同：包括：中枢耐受和外周耐受 
　　A.中枢耐受：
　　1.克隆缺失/克隆清除（这是中枢耐受的最主要机制）：
　　注意：这里自身抗原通常是指各组织表达的共同自身抗原，他们是较多引起中枢免疫耐受的抗原）具体而言即
　　1）T细胞在胸腺发育过程中，经过阴性选择，识别自身抗原的未成熟的T细胞凋亡。
　　2）B细胞在骨髓内发育到表达mIgM的未成熟B细胞，经过阴性选择，自身反应性细胞克隆消除或处于无反应状态。
　　3）如果阴性选择出现障碍（多为Fas/FasL基因缺陷/胸腺基质细胞缺陷），导致自身免疫病。
　　2.克隆不活化：外周器官表达的组织特异性抗原不在胸腺和骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性抗原应答的T，B细胞克隆不被消除，发育成熟，输至外周，处于克隆不活化的状态。
　　B.外周耐受：
　　指的是在外周免疫器官，成熟的T，B淋巴细胞遇到内源性（自身，可见自身抗原两种耐受都参与）或外源性的抗原或同种异型抗原诱导形成的耐受，特异性不应答状态。
　　发生机制较多：包括克隆无反应性/无能/（克隆麻痹）、克隆忽视、免疫忽视、生理屏障、活化诱导的细胞死亡（AICD）、抑制性细胞因子作用、独特型网络等机制。
　　1.克隆无反应性/无能/（克隆麻痹）： 
　　下无细胞组合中，能在“动物试管”中经HCG刺激后可以产生抗HCG抗体的是
　　A.耐受HCG小鼠的胸腺细胞+耐受HCG小鼠的骨髓细胞
　　B.耐受HCG小鼠的胸腺细胞+正常同系小鼠的骨髓细胞
　　C.耐受HCG小鼠的骨髓细胞+正常同系小鼠的胸腺细胞
　　D.耐受HCG小鼠的骨髓细胞+正常同系小鼠的骨髓细胞
　　E.正常同系小鼠的骨髓细胞+正常同系小鼠的胸腺细胞

『正确答案』E　　2.克隆忽视：免疫细胞接触不到隐蔽抗原（七大自身抗原），使抗原处于被忽视状态。
　　3.免疫忽视（为一种平衡状态）
　　4.生理屏障：和免疫隔离部位形成有关的机制是：生理性屏障；免疫忽视（有克隆忽视选项时则选择此项，如没有则选择免疫忽视）；抑制性细胞因子。
　　5.活化诱导的细胞死亡（AICD）： 
　　6.抑制性细胞因子作用
　　7.独特型网络： 

　　二、人工诱导的免疫耐受（即后天接触抗原导致的免疫耐受）
　　（一）诱导意义：用于一些免疫增强性疾病象自身免疫病，超敏反应性疾病，器官移植排斥的治疗。
　　（二）诱导条件：取决于抗原和机体 
　　两个方面
　　1.抗原方面：
　　1）抗原的性质：
　　可溶性抗原（最容易引起免疫耐受）
　　2）抗原的剂量：
　　根据抗原的剂量不同分为：高带耐受和低带耐受
　　根据参与细胞不同分为：T细胞耐受和B细胞耐受
　　高带耐受：能诱导Ts细胞活化的抗原表位为耐受表位。
　　低带耐受：低剂量的TD抗原诱导的仅仅T细胞的耐受
　　T细胞较B细胞更易于诱导耐受,T细胞属于最易诱导免疫耐受的细胞。
　　注意：
　　B细胞的耐受的特点是高带耐受的特点， 
　　T细胞的耐受高低带耐受的特点兼有，两种耐受均参与。但主要表现为低带耐受的特点
　　两种细胞诱发的耐受特点如下：
　　小节：
　　只能使T细胞产生耐受,不能使B细胞产生耐受：低剂量的TD抗原
　　只能使B细胞产生耐受，不能使T细胞产生耐受：高剂量的TI抗原
　　既不能使T,也不能使B细胞产生耐受：低剂量的TI抗原
　　能使T，B细胞产生耐受：高剂量的TD抗原。
　　3）抗原注射途径：鼻内，口服>静脉（最易引起耐受的途经），>腹腔>皮下>皮内，肌肉注射，最不易引起耐受），不加佐剂易导致耐受。
　　如在器官移植前，静脉注射供者的表达同种异型抗原的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受，延长移植器官的存活。
　　口服耐受：体外给予抗原，通过肠道刺激外周免疫系统产生的免疫耐受。口服容易产生局部粘膜免疫，但导致全身免疫耐受这种状态为，免疫分离/耐受分离。
　　根据耐受程度分为完全耐受和不完全耐受。不完全耐受又分为分离耐受
　　4）抗原在体内持续时间：抗原持续存在刺激免疫耐受
　　5）抗原决定基的特点
　　2.机体方面：
　　1）免疫系统的成熟度（年龄）：胚胎期或新生期容易导致免疫耐受。成年期不易诱导。
　　2）动物品种，品系（遗传）
　　3）机体的免疫抑制状态
　　A. 第二信号阻断剂：抗CD40配体，胸腺内移植异种抗原等
　　B.免疫抑制措施：
　　临床示例：
　　象一存活多年的同种异体肾移植接受者的体内虽有供体人抗原的表达却没有发生明显的排斥反应，原因可能是：受者对移植物发生了免疫耐受。

　　三、免疫耐受和医学
　　（一）建立免疫耐受：
　　目的：防治器官移植排斥反应和自身免疫疾病
　　1.口服免疫原，产生免疫分离：
　　2. 静脉注射抗原，建立全身免疫耐受
　　3. 移植骨髓及胸腺
　　4.脱敏治疗，IFNγ防治IgE类抗体产生
　　5.防治感染，阻断由于分子模拟而导致的交叉反应
　　6.诱导产生特异性拮抗性免疫细胞，抑制效应细胞对靶细胞的攻击
　　7.使用自身抗原肽拮抗剂，封闭TCR和BCR.
　　（二）人工终止耐受
　　终止方式：
　　通过理，化，生因素改变耐受原结构。
　　1）投给和耐受原结构类似的交叉抗原，提高第二刺激信号分子MHC,B7，CD40等的表达,促进T细胞激活，有助于病毒感染性疾病（如病毒性肝炎等）的防治。应用免疫原及免疫分子治疗肿瘤（肿瘤是一种病理性的免疫耐受），如肿瘤多肽疫苗
　　2）细胞因子及其抗体
　　IFNγ,抗TGFβ抗体。