医学免疫学第七单元细胞因子讲义

本章根据考纲需要掌握的是
　　（一）细胞因子
　　概念
　　共同特点
　　作用方式
　　种类和功能
　　生物学特性
　　还有就是
　　（二）细胞因子受体
　　概念
　　分类
　　
　　一、基本概念：什么是细胞因子？
　　细胞因子：细胞因子（cytokine,CK）：是机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。
　　来源：是由多种细胞合成，分泌的
　　性质：低分子量
　　蛋白质（多肽或糖蛋白）的统称。
　　存在形式： 单体；二聚体；三聚体
　　单体：
　　二聚体：
　　三聚体：
　　存在形式： 有分泌型和跨膜型两种形式。
　　功能：细胞因子和神经肽，神经递质，激素等共同组成了细胞间信号分子系统。
　　并具有：
　　调节白细胞生理功能，
　　组织恢复，
　　促进造血系统成熟
　　介导炎症反应，
　　参与免疫应答等多种生理功能
　　
　　二、细胞因子的共同特性：
　　1.高效能（10-12mol/L时有明显的生物学作用），表达高亲和力受体10-10000个/细胞。
　　2.分泌的短时自限性。
　　3.前体储存：受刺激活化后合成， 
　　分泌刺激停止后合成停止
　　无MHC限制性
　　4.发挥作用特点为非特异性
　　但结合受体是特异性的但注意，
　　5.细胞因子产生的多源性，
　　多向性；
　　作用的多效性： 
　　一种细胞可分泌多种细胞因子
　　多种不同类型的细胞可产生一种或多种的相同的细胞因子
　　一种细胞因子作用于靶细胞产生多
　　种生物学效应
　　6.作用的双重性。
　　参与正常免疫应答； 
　　介导免疫病理作用：炎症，肿瘤，自身免疫病
　　7.重叠性。不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同的或相似的生物学效应。
　　8.细胞因子的网络效应，不同的细胞因子有拮抗（作用相反），协同（作用相互加强）作用。 
　　细胞因子的合成分泌相互调节，受体表达的相互调控，共同组成了细胞因子网络。
　　
　　三、细胞因子的作用方式：
　　1.自分泌（主要分泌方式）：
　　2.旁分泌（主要分泌方式）：
　　3.内分泌：少数分泌的细胞因子分泌方式
　　
　　四、细胞因子的种类和功能。
　　1. 种类：根据功能将细胞因子分为六类：是肿瘤坏死因子，白细胞介素，干扰素，集落刺激因子，生长因子，趋化因子。分别介绍如下
　　（1）肿瘤坏死因子（TNF）：
　　A.概念：顾名思义它是
　　一种能杀死肿瘤细胞
　　或使肿瘤组织发生出血坏死的物质
　　是Garwell在接种卡介苗的小鼠注射了脂多糖后的血清中发现的。
　　B.分类：按照结构和来源的不同分为TNFα（恶液质素）和TNFβ（淋巴毒素）
　　两者受体一致，两者为同源三聚体。
　　C.细胞来源： 
　　（一）TNFα：主要由单核-巨噬细胞产生。T细胞，NK细胞，肥大细胞也可产生 TNFα 。
　　（像TNFα，IFNα,TGFβ，M-CSF，G-CSF IL1，6，8、10，12，18，TGFβ千万不要和TNFβ混淆了，（TNFβ由T淋巴细胞产生。）：这些都由单核-巨噬细胞产生，称作单核因子由淋巴细胞产生的细胞因子为淋巴因子）
　　（二）TNFβ/LT-α：主要由T淋巴细胞产生（由抗原或有丝分裂原激活），通常局部发挥作用。
　　（三）TNF生物学功能：
　　1）高浓度时：
　　A.产生恶液质
　　内毒素休克
　　B.作用于下丘脑体温调节中心，引起
　　发热
　　C.TNFα,IL1,IL6能诱导急性期蛋白的产生，抑制骨髓造血干细胞的分裂
　　2）低浓度时：主要针对细胞的调节
　　A.促进血管内皮细胞细胞间粘附分子1（ICAM-1）等黏附分子的表达
　　B.促进MHCI分子表达，增强（细胞毒T淋巴细胞）CTL细胞的杀伤活性
　　C.刺激激活血管内皮细胞成纤维细胞，单核巨噬细胞分泌IL-1，6，8，TNFα等，诱发炎症反应。
　　D.TNFβ还能参与胚胎发育过程中淋巴样器官形成
　　E.直接杀伤（肿瘤细胞，引起肿瘤组织出血坏死（也即具有细胞毒效应的细胞因子））。
　　（三）CD40L
　　细胞来源：　主要由活化的T细胞、NK细胞、B细胞和肥大细胞产生
　　主要生物学功能:是参与B细胞的激活、分化及Ig类别转换
　　（四）FasL
　　主要由活化的T细胞产生，主要生物学功能是诱导细胞凋亡。
　　（2）白介素
　　A.概念：
　　是介导白细胞之间和其他细胞之间相互作用的细胞因子。
　　B.分类：IL1，2，4，6，8，10等
　　C.重点介绍几类白介素
　　1. IL1
　　据等电点的不同分两种存在形式，IL1α，IL1β，受体相同。生物学功能相同。
　　1）细胞来源：主要是单核巨噬细胞。自身能刺激单核巨噬细胞合成IL1
　　2）生物学作用：
　　A.高浓度时：发热，恶病质，内毒素休克，炎症反应
　　B.低浓度时--免疫调节作用
　　1）协同刺激T细胞和APC活性；
　　2）促进B 细胞增殖和抗体产生。
　　2.IL2 （T细胞生长因子/ B细胞的旁分泌生长因子）
　　细胞来源：主要由CD4+TH1细胞产生，
　　CD8+T细胞也可产生
　　1）分泌方式：自分泌和旁分泌（生物学功能：主要参与细胞免疫反应
　　A.活化CD4+，CD8+T细胞，促进细胞因子产生
　　B.刺激NK细胞增殖，活化，使T细胞或NK细胞成为LAK细胞产生.
　　C.激活单核-巨噬细胞
　　D.促进活化B细胞增殖及产生抗体。
　　E.能使已激活的T淋巴细胞继续增殖分化
　　3.IL4
　　2）细胞来源：主要由CD4+TH2细胞产生
　　3）主要生物学功能：主要参与体液免疫反应
　　A.促进TH0细胞向TH2细胞分化，抑制TH1细胞活化，增殖
　　B.刺激B 细胞活化，增殖；
　　C.刺激B细胞及巨噬细胞表达MHCII类分子。促进抗原呈递
　　D.诱导Ig类别转换产生IgG1,IgE
　　E.协同IL3刺激肥大细胞增殖
　　F.（单IL5的作用:类别转换的是IgA，同TGFβ; 刺激嗜酸细胞增殖）协同IL5刺激嗜碱性粒细胞分化
　　G.协同GM-CSF,刺激朗格汉斯细胞分化为树突状细胞
　　4.IL6：
　　4）细胞来源：主要由CD4+TH2（IL4，5，6，9，10，13等）细胞产生，
　　也可由单核巨噬细胞，内皮，成纤维细胞产生
　　5）主要生物学功能：
　　A.和IL1，8等一样，刺激肝细胞合成急性期血浆蛋白，参与炎症反应
　　B.抗体类别转换，主要针对IgE的
　　C.促进骨髓瘤增殖
　　5.IL7:骨髓基质细胞产生。促进T,B细胞前体细胞的增殖和分化。
　　5.IL8
　　6）细胞来源：主要由单核巨噬细胞产生
　　7）主要生物学功能：
　　A.对中性粒细胞有强的趋化作用
　　B.活化中性粒细胞，参与炎症反应
　　C.对嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞也有趋化作用
　　6.IL10
　　8）细胞来源：主要由TH2细胞和单核巨噬细胞产生。Tr细胞
　　9）生物学功能：双向调节作用。促进体液免疫，对细胞免疫是抑制作用
　　A.促进B细胞分化增殖。B细胞活化因子
　　B.抑制TH0细胞向TH1细胞分化及细胞因子的产生
　　C.抑制巨噬细胞（同TGFβ）的抗原呈递，抑制表达MCHII抗原和辅助T细胞应答功能。
　　D.CTL分化因子
　　7.IL12
　　10）细胞来源：主要由TH1细胞，单核巨噬细胞产生，B细胞也能产生。
　　11）生物学功能：主要参与细胞免疫功能
　　A.NK细胞最重要的激活剂
　　B.协同IL2，诱生LAK细胞
　　C.促进TH0向TH1分化，增殖
　　D.刺激CD8+CTL细胞活化
　　8. IL18 
　　12）细胞来源：主要为单核巨噬细胞和上皮细胞
　　13）主要生物学功能：主要参与细胞免疫功能
　　A.刺激活化T细胞产生细胞因子
　　B.诱导NK细胞的细胞毒作用。
　　小节：
　　1可刺激T，B细胞活化，增殖，分化的细胞因子有：IL1，2，5，6，4（谐音：要你我顺死）
　　2可诱导IL8产生的是：IL1，TNFα，TNFβ，LPS
　　1.参与抗肿瘤的细胞因子有：IL2（因为能诱生NK，LAK而起到杀肿瘤作用），TNF等。
　　2.除了TGFβ，IL10,IL4,13,IL-1ra（白介素受体拮抗剂）下调免疫功能外，几乎都是上调免疫功能的
　　（3）干扰素
　　A.概念：为最早发现的细胞因子
　　B.分类：根据来源，结构生物学性质， 
　　分为两型：
　　1.I型干扰素：
　　1）IFNα：
　　2）IFNβ：
　　2.II型干扰素（IFNγ/γ干扰素），主要诱生剂为抗原或有丝分裂原。主要由活化的T细胞和（TH1）NK细胞产生。
　　C. 生物学功能：均有抗病毒，抗肿瘤，免疫调节作用。I型以抗肿瘤，病毒为主；II型以免疫调节作用为主。
　　I型：
　　II型：
　　（4）集落刺激因子
　　A.概念
　　集落刺激因子是在半固体培养基中选择性使骨髓造血干细胞增生分化成不同谱系集落的细胞因子的统称。
　　B.分类：
　　1.IL3（），7：
　　2.干细胞因子（SCF，c-kit配体）：
　　3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）：
　　4.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）：
　　5.EPO（红细胞生成素）：
　　注意是由肾脏细胞产生，不是淋巴细胞产生
　　刺激骨髓红细胞前体分化为成熟的红细胞
　　可用于纠正慢性肾功能衰竭患者的贫血状态
　　6.TPO（血小板生成素）：
　　7.L11:
　　（5）生长因子（GF）
　　A.概念：
　　具有刺激细胞生长作用的细胞因子
　　B.分类：根据来源分为
　　1.转化生长因子-β（TGF-β）
　　2.表皮生长因子（EGF）
　　3.成纤维细胞生长因子（FGF）
　　4.神经生长因子（NGF）
　　5.血管内皮细胞生长因子（VEGF）
　　6.血小板源性生长因子（PDGF）
　　7.IL2是T细胞生长因子
　　8.重要的生长因子：转化生长因子-β（TGF-β）
　　1）生物学功能：
　　（6）趋化因子
　　1）基本概念：
　　对白细胞具有吸引趋化作用的细胞因子。
　　2）亚族类型：按照C（半胱氨酸）残基排列基序不同分：
　　1.CXC亚族（α亚族），两个半胱氨基酸被其他任一氨基酸分开。
　　2.CC亚族（β亚族）：两个半胱氨基酸相邻。
　　3.C亚族（γ亚族），氨基端只有一个半胱氨酸
　　4.CX3C亚族 （δ亚族），两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。
　　
　　五、细胞因子的生物学功能
　　1.发挥非特异性免疫效应（单核因子为主）：
　　2.介导和调节特异性免疫应答（淋巴因子为主）
　　3.细胞毒效应（诱导凋亡）
　　4.刺激造血细胞增殖。

　　六、细胞因子受体家族
　　（一）结构分类：
　　1.结构：
　　2.受体分类：
　　（一）根据膜外区氨基酸序列的同源性及结构特征分为五个家族：
　　1.免疫球蛋白超家族：
　　IL1R，6R，12R
　　PDGFR（血小板源性生长因子受体）
　　FGFR（成纤维细胞生长因子）
　　M-CSFR（单核细胞-集落刺激因子受体）
　　3.I型细胞因子受体家族（造血因子受体家族或红细胞生成素受体家族），其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任何一个氨基酸。）如：IL-2R至 7R，9R，11R， 13R，15R；
　　GM-CSFR，EPOR，TPOR等
　　3II型细胞因子受体家族（干扰素受体家族），如：I，II型IFNR。
　　4III型细胞因子受体家族
　　5趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）如：CXCR1-4（IL8R）和CCR1-5（MCP-1R，单核细胞趋化蛋白-1）
　　（二）根据存在部位可分为：
　　1）膜结合型细胞因子受体
　　2）可溶性细胞因子受体
　　（三）可溶性细胞因子受体（s CKR）的功能：
　　（四）共同信号链
　　共同信号链（共同亚单位）：
　　1）概念：不同细胞因子受体共用的一条相同的和受体信号转导有关的肽链。细胞因子通过共同亚单位，形成相同的信号转导，表现出相似的生物学活性。
　　2）如：IL2Rγ（γc）为IL4R，7R，9R，15R共有
　　3）如：gp130为IL6R，IL11R共有的信号传递亚单位。
　　
　　七、细胞因子和疾病。——双重性（致病又治病；治疗和毒副作用并存。）
　　致病：
　　1.疾病相关：
　　1）类风关，强直性脊柱炎，银屑病：
　　2）类风关,肺炎，哮喘，过敏性鼻炎：
　　3）肿瘤：
　　4）细胞因子风暴
　　2.疾病治疗：
　　治病：
　　1）治疗超敏反应：
　　2）治疗自身免疫性疾病：
　　3）治疗移植排斥：