医学免疫学第十单元免疫应答讲义

本章应重点掌握
　　1.免疫应答的概念类型
　　2.三种免疫应答：包括固有性免疫应答和T，B细胞介导的免疫应答的过程和特点。

　　一、疫应答的概念和过程。
　　免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫
　　系统发生一系列反应排除抗原的过程。
　　1.固有性免疫应答作用和过程
　　2.两者的桥梁巨噬细胞，树突细胞DC作为APC诱导适应性免疫应答的发生，进入适应性免疫应答的发生。
　　3.适应性免疫应答的过程：识别阶段，活化分化阶段，效应阶段。
　　（1）识别阶段：
　　（2）活化和分化阶段：T,B细胞的活化，增殖，分化（注意这个过程可不包括T,B在中枢免疫器官的分化成熟）
　　（3）效应阶段：效应细胞和分子共同作用，发挥免疫效应的过程。
　　（注意效应产物的作用可不都是特异性的）

　　二、先具体介绍一下固有性免疫应答的模式识别受体PRR和病原相关分子模式（PAMP）
　　（1）模式识别受体（PRR）：主要指存在于固有免疫细胞表面的能直接识别病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。
　　包括膜型PRR： 
　　分泌型的PRR:
　　病原相关分子模式（PAMP）（被识别的对象）：是模式识别受体识别结合的配体分子。主要是指广泛分布于病原微生物表面的某些共有的高度保守的分子结构，宿主凋亡细胞表面的某些共有的分子结构。如
　　1.病原微生物：病毒，细菌，真菌
　　2.宿主凋亡细胞表面：
　　免疫应答的类型，参与成分，各自的特点在绪论中已经讲了，这里不再重复。大家参照绪论章节进行复习。
　　重点介绍

　　三、细胞免疫概念，过程
　　（一）基本概念：
　　1.细胞免疫的概念：由免疫细胞发挥效应而清除异物的作用。包括：
　　（1）非特异性细胞免疫：参与固有性免疫应答的细胞介导
　　（2）特异性细胞免疫：APC，，CD8+CTL细胞CD4+TH1/Tdth
　　2.T细胞介导的细胞免疫应答过程：
　　（1）抗原识别，呈递，处理：见免疫细胞APC抗原处理内容。
　　（2）T细胞和APC的相互作用：
　　1）T细胞和APC的非特异结合（粘附分子和相应配基结合）
　　T细胞 APC
　　LFA1 ICAM1,2,3
　　LFA2（CD2） LFA3（CD58）
　　为T细胞表面TCR特异识别和结合抗原肽提供机会
　　2）T细胞和APC特异结合
　　（3）免疫调节作用的CD4+初始细胞的活化，分化：活化通过APC和CD4+初始T细胞相互作用来实现。包括三方面：双识别，双信号，细胞因子活化。
　　1）.双识别：
　　A.
　　1）双信号：
　　A.CD4+T细胞和APC 的相互作用；MHCII限制性（双信号）
　　APC : CD4+T细胞 
　　第一信号 MHCII CD4TCRαβ-CD3
　　（第二信号）
　　协同刺激信号 ICAM1: LFA1
　　LFA3: CD2 （=LFA2=E2）
　　（最重要促进IL2合成）B7-1/B7-2 CD28
　　（负调节启动抑制信号） B7-1/B7-2 CTLA4
　　（同时为巨噬细胞活化提供信号）CD40 CD40L
　　B.CD8+T细胞和靶细胞的相互作用：仍然是双识别，双信号，细胞因子的共同作用下活化
　　MHCI限制性（双信号）
　　靶细胞 : CD8+T细胞
　　第一信号 MHCI CD8 TCRαβ-CD3
　　协同刺激信号 ICAM1,2,3: LFA1
　　LFA3: CD2
　　（最重要，促进IL2的合成）B7-1/B7-2 CD28
　　CD40 CD40L
　　T细胞的克隆无应答状态：
　　2）细胞因子的作用：
　　细胞因子：T细胞充分活化还需要细胞因子的作用，如：IL1,2 ，IFNγ,TNFβ，IL6，IL12等
　　IL2，或协同IFNγ参与CTL的增值和分化
　　T细胞在这三种信号的刺激下才能充分活化。
　　（3）T细胞活化信号的转导及基因表达过程:
　　TCR的胞内部分较短，要借助于CD3分子等的辅助，才能将胞外刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化信号转导。
　　TCR活化信号细胞内转导的过程：TCR受体交联；PTK活化；TCR活化信号胞内转导途径。
　　大家重点要掌握:
　　1.发生在T细胞信号传导早期的是：蛋白酪氨酸激酶PTK的活化。
　　2.参与T细胞活化早期的PTK：lck，Fyn；ZAP-70
　　3.存在胞浆中的蛋白酪氨酸激酶PTK是：ZAP70
　　4.T细胞接受刺激后蛋白酪氨酸激酶的活化后，磷酸化并活化磷脂酶Cγ1（PLC-γ），导致磷脂酶Cγ1（PLC-γ）早期增高。并加速磷脂肌醇二磷酸盐的水解，即PLC-γ分解PIP2,裂解PIP2后，产生的第二信号分子是IP3（三磷酸肌醇），DAG（二酰基甘油）
　　T细胞转录因子包括：NF-Κb,NFAT,AP-1
　　4.CD45的作用是能从LCK激酶的负性调节位点去除一个磷酸基团。 所以缺乏CD45突变型的T细胞不能传导来自于TCR的信号
　　5.T细胞活化后最先被上调表达的基因是C-MYC基因。
　　（4） 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化： 
　　被活化的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，进一步分化，
　　（1）活化的CD4+TH0细胞，在巨噬细胞分泌的IL12为主的细胞因子作用下增殖分化为TH1/TDTH细胞，
　　（2） 活化的CD4+TH0细胞在IL4作用下，增殖分化为TH2. 
　　多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL2
　　（5）效应阶段：
　　A.CD4+TH1细胞效应：CD4+TH1细胞活化后，通过分泌TH1细胞因子（>2.IL-2,TNFβ,IFNγ，IL12，FASL等），发挥DTH细胞效应：局部组织产生以单个核（淋巴细胞和单核细胞）浸润为主的慢性炎症反应或迟发型超敏反应。
　　IL2,12等还能促进CTL增殖活化。
　　产生的IFNγ，巨噬细胞趋化因子，巨噬细胞活化因子，巨噬细胞移动抑制因子等能作用于巨噬细胞。
　　产生的IL12,2,18，IFNγ能刺激激活作用于NK细胞。
　　TNFβ,能作用于内皮细胞，使之表达IL8趋化因子，作用于中性粒细胞，增强吞噬杀菌能力。直接诱导靶细胞凋亡。
　　B.CD4+TH2细胞效应：CD4+TH2细胞活化后，通过分泌TH2细胞因子（>2.IL4,5,6,9,10,13等：
　　辅助参与体液免疫应答（免疫调节）：如B细胞增殖，B细胞分化为浆细胞，记忆性B细胞扩增，B细胞的抗体类别转化，
　　C.CD8+T（CTL）细胞效应：
　　颗粒酶: 丝氨酸蛋白酶，
　　穿孔素： 
　　和穿孔素蛋白结构类似的分子是C9.
　　死亡配体FASL和死亡受体FAS:

　　四、B细胞介导的体液免疫
　　1.B细胞对TD-Ag体液免疫应答（B细胞特异性识别抗原阶段；B细胞活化增殖分化阶段；浆细胞合成分泌抗体发挥效应阶段）
　　2.B细胞对TI-Ag（TI1，TI2抗原）免疫应答
　　3.体液免疫应答的一般规律（初次应答；再次应答）
　　（一）免疫应答的部位：
　　1.初次免疫应答
　　2.再次免疫应答部位：
　　（二）B细胞对抗原的识别和提呈
　　1.B细胞识别抗原的类型：（详见抗原章TI抗原和TD抗原）这里在强调一下几点TI抗原
　　TI2Ag
　　（1）TD-抗原
　　（1）蛋白质抗原中的半抗原（B细胞表位）和特异性的BCR结合
　　（2）抗原内化，加工处理，抗原肽（T细胞表位）和MHCII分子形成复合物，表达于B细胞表面，被TCR识别，
　　（3）TH细胞活化，辅助B细胞活化
　　（三）B细胞激活和信号传导
　　1.B细胞活化信号
　　（1）T I抗原
　　（2）TD抗原刺激B细胞活化的两种信号：
　　A.第一信号来自抗原的刺激，抗原和BCR结合活化信号由Igα/Igβ穿入细胞内。
　　B.B细胞活化辅助受体增强B细胞对抗原刺激。CD22起到负性调节作用。导致B细胞免疫耐受。
　　C.BCR交联介导的信号转导途径：BCR交联产生的活化信号经细胞内的信号转导途径转导至细胞核，激活相关基因。
　　2.TH细胞在B细胞免疫应答的作用
　　:TD-Ag必须TH细胞的辅助，TH细胞为B细胞的活化提供第二信号和必要的细胞因子。
　　A.活化的TH细胞通过细胞表面协同刺激分子和B细胞表面相应分子结合为B细胞活化提供第二信号 
　　B.活化的TH分泌的细胞因子的作用：
　　3B细胞的激活，增殖，终末分化表面标记的变化：
　　3.B细胞生发中心的分化成熟：
　　包括：
　　1）克隆增殖
　　2）体细胞高频突变
　　3）Ig亲和力成熟
　　4）抗体类别转换
　　5）抗原受体编辑/修正细胞因子在抗体类别转化中的作用
　　IL2，4，5：IgM
　　IL2,4,6,IFNγ:IgG
　　TGFβ有助于IgG2b转化
　　IL5和TGFβ有助于IgA类别转换抗体产生的一般规律
　　（1）初次免疫应答：抗原初次进入机体产生的免疫应答
　　特点： 
　　（2）再次免疫应答：相同的抗原再次进入机体所产生的免疫应答。
　　特点： 
　　实际意义：死疫苗预防接种，常需要两次以上。
　　3.抗体的免疫效应/抗体的免疫功能（详见抗体一章）
　　（八）B细胞的免疫记忆
　　1.概念
　　2.机制：
　　3.记忆B细胞库构成：可由不能分泌抗体的长寿记忆B细胞和能分泌抗体的长寿浆细胞构成。
　　4.记忆B细胞库的维持：可通过抗原的反复刺激维持
　　5.B细胞记忆产生的过程简略分为四个时期：
　　1）B细胞记忆的诱导
　　2）记忆B细胞库的维持
　　3）记忆B细胞对抗原再次攻击的应答
　　4）记忆库的充填