女性生殖系统第十七章妊娠滋养细胞疾病讲义

概念及分类
　　妊娠滋养细胞疾病（GTD） 是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称绒癌）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。而侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）。

第一节　葡萄胎

葡萄胎又称水泡状胎块，是因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，间质高度水肿，形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串形如葡萄而得名。分为完全性和部分性葡萄胎。
　　（一）发病相关因素
　　1.完全性葡萄　发病率：中国1/1230。可能与地域、种族、营养、社会经济因素及妊娠年龄等因素有关。完全性葡萄胎的染色体核型90%为46XX，系由一个细胞核基因物质缺失或失活的空卵与一个单倍体精子受精，经自身复制为二倍体。另有10%核型为46XY，系一个空卵在受精时和两个单倍体精子（23X和23Y）结合而成。
　　2.部分性葡萄胎　可能与使用口服避孕药及月经失调有关。90%以上为三倍体，多余的一套染色体通常来自父方，系由一正常单倍体卵子和两个正常单倍体精子受精。或由一正常单倍体卵子（精子）和一个减数分裂失败的双倍体精子（卵子）受精而成。
　　（二）病理
　　1.完全性葡萄胎
　　（1）巨检：水泡状物大小不一，占满整个宫腔，其间有纤细的纤维素相连，形似葡萄。无胎儿及其附属物或胎儿痕迹。
　　（2）镜检：①绒毛间质高度水肿；②滋养细胞不同程度的增生；③间质内无胎源性血管。
　　2.部分性葡萄胎
　　（1）巨检：部分绒毛呈水泡状，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胚胎或胎儿组织。
　　（2）镜检：①部分绒毛水肿；②滋养细胞轻度增生，常仅为合体滋养细胞增生；③间质内可见含有有核红细胞的胎源性血管；④可见胚胎和胎膜的组织结构。
　　
　　（三）临床表现
　　1.停经后阴道流血　一般在停经8～12周出现，部分患者在阴道流血之前可出现阵发性下腹痛。
　　2.子宫异常增大、变软约有1／3完全性葡萄胎患者子宫大于停经月份，并伴有血清HCG水平异常升高。
　　3.妊娠呕吐　较正常妊娠发生早，症状重，持续时间长。
　　4.子痫前期-子痫征象　可在妊娠20周前出现高血压、水肿和蛋白尿，并且症状严重。
　　5.卵巢黄素化囊肿　常为双侧，若发生扭转或破裂，可出现急性腹痛，葡萄胎清除后可自行消退。
　　6.腹痛　葡萄胎生长迅速使子宫过度扩张所致，表现为下腹阵痛。若发生黄素囊肿扭转或破裂，可出现急性腹痛。
　　7.甲状腺功能亢进征象　约7%的患者可出现轻度甲状腺功能亢进表现。
　　（四）诊断及鉴别诊断
　　1.诊断
　　（1）病史：凡出现停经后不规则阴道流血，子宫大于停经月份、 变软，子宫如孕5个月大时仍无胎动和胎心搏动。不能触及胎体，较早出现子痫前期-子痫表现、双侧卵巢囊肿及甲亢征象，应怀疑为葡萄胎。如在阴道排出物中见到葡萄样水泡组织，诊断基本成立。
　　（2）辅助检查：HCG滴度往往高于相应孕周的正常值，血β-HCG大多在100KU／L以上； B型超声检查示子宫明显大于相应孕周，无妊娠囊，或无胎体及胎心搏动，宫腔内充满不均质密集状或短条状回声，呈“落雪状”，“蜂窝状”。
　　2.鉴别诊断　应与流产、双胎妊娠、羊水过多等鉴别，除病史及临床表现外，可选用HCG检测、B超检查以明确诊断。
　　（五）治疗及随访
　　1.清宫　一经确诊，应在输液、备血条件下及时清宫。一般选用吸刮术，清宫时注意减少出血及预防子宫穿孔。子宫大于12孕周或一次刮净有困难时，可于1周后行第二次刮宫。每次刮宫的刮出物必须送病理学检查。
　　2.卵巢黄素化囊肿的处理　一般不需处理。如发生急性扭转，可在B型超声引导或腹腔镜下穿刺吸液。如扭转时间较长发生坏死，则需切除患侧附件。
　　3.预防性化疗　葡萄胎恶变率为 10%～25%，平均14.5%。对具有高危因素（①β-HCG值过高；②子宫明显大于相应孕周；③卵巢黄素化囊肿直径>6cm；④年龄>40岁；⑤重复葡萄胎）和随访有困难的患者，清宫后可给予预防性化疗，常选用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶或放线菌素D单一药物化疗1疗程。
　　4.子宫切除术　对于有高危因素、年龄大于40岁、无生育要求者可行全子宫切除术，保留双侧卵巢。
　　5.自然转归与随访
　　正常情况下，葡萄胎排空后血清HCG稳定下降，首次降至阴性的平均时间约为9周，最长不超过14周。若葡萄胎排空后血清HCG持续异常应考虑滋养细胞肿瘤。
　　部分性葡萄胎无明显临床和病理高危因素，发生子宫局部侵犯的几率为2%～4%，但完全胜葡萄胎发生子宫局部侵犯和远处转移的几率约为15%和4%。因此，对葡萄胎进行随访有重要意义：①葡萄胎清宫后每周1次行β-HCG定量测定，直至降到正常水平。随后3个月内仍每周测定1次，以后每2周1次持续3个月，再每个月1次持续至少半年。如第2年未妊娠，可每半年1次，共随访2年。②每次随访应注意有无异常阴道流血，咳嗽、咯血及其他转移灶症状，并做妇科检查、B超检查，胸部X线检查等。③葡萄胎排空后必须严格避孕1年，首选避孕套，也可选择口服避孕药，一般不选用IUD。 

第二节　妊娠滋养细胞肿瘤

包括侵蚀性葡萄胎、绒癌及少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。
　　（一）病理
　　1.侵蚀性葡萄胎
　　（1）巨检：子宫肌壁内有大小不等的水泡状组织，病灶接近子宫浆膜层时，表面可见紫蓝色结节，病灶可穿透子宫浆膜层或阔韧带。
　　（2）镜检：子宫肌层内查见绒毛结构或退化的绒毛阴影，滋养细胞增生、分化不良。多数病例可在静脉内找到绒毛及滋养细胞，并伴有血管壁出血、坏死。
　　2.绒癌
　　（1）巨检：绝大多数绒癌原发于子宫，肿瘤常位于子宫肌层内，也可突向宫腔或穿破浆膜，病灶为单个或多个，与周围组织界限清楚，质地软而脆，暗红色，伴出血坏死。
　　（2）镜检：在出血的背景上有片状交替排列的高度增生的滋养细胞。肿瘤中不含间质和自身血管，无绒毛或水泡状结构。
　　（二）临床表现及诊断
　　1.临床表现
　　（1）无转移性滋养细胞肿瘤：大多数为继发于葡萄胎后的侵蚀性葡萄胎或绒癌，仅少数为继发于流产、早产或足月产后的绒癌。
　　1）阴道流血：在葡萄胎清宫、流产或分娩后，出现持续的不规则阴道流血，可继发贫血。
　　2）子宫复旧不全或不均匀性增大：葡萄胎清宫后4～6周子宫未恢复到正常大小；也可因肌层内病灶部位和大小的影响，子宫呈不均匀性增大。
　　3）卵巢黄素化囊肿：在葡萄胎清宫、流产或足月产后，持续存在双侧或单侧卵巢黄素化囊肿。
　　4）腹痛：病灶穿破子宫浆膜层可引起急性腹痛及其他腹腔内出血征象。若子宫病灶坏死继发感染也可引起腹痛和脓性白带。黄素化囊肿发生扭转或破裂时也可出现急性腹痛。
　　5）假孕症状：由于肿瘤分泌的HCG及雌、孕激素的作用，出现乳房增大，乳头及乳晕着色，甚至有初乳样分泌，外阴、阴道、宫颈着色，生殖道质地变软。
　　（2）转移性滋养细胞肿瘤：大多为绒癌，主要经血行播散。最常见的转移部位是肺（80%），其次是阴道、盆腔、肝和脑等。
　　1）肺转移：表现为胸痛、咳嗽、咯血等。瘤栓形成可造成急性肺梗死。
　　2）阴道转移：出现紫蓝色结节，破溃时引起不规则阴道流血，甚至大出血。
　　3）肝转移：表现为上腹部或肝区疼痛，如病灶穿破肝包膜可致腹腔内出血。
　　4）脑转移：预后凶险，为致死的主要原因。出现脑血管栓塞、颅内高压、脑疝等相应症状。
　　5）其他转移：包括脾、肾、膀胱、消化道、骨等，其症状视转移部位而异。
　　2.诊断
　　（1）病史：根据葡萄胎清宫后或流产、分娩、异位妊娠后出现阴道流血和（或）转移灶及其相应症状和体征，应考虑滋养细胞肿瘤可能，结合HCG测定等辅助检查。临床诊断可以确立。继发于葡萄胎1年以上发病者，一般为绒癌；半年以内发病者，多为侵蚀性葡萄胎；半年至1年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能，但一般来讲，间隔时间越长，绒癌可能性越大。而继发于流产、分娩、异位妊娠者则为绒癌。
　　（2）临床表现：有典型的临床表现。
　　（3）辅助检查
　　1）血β-HCG测定：在葡萄胎清宫后血HCG符合下列任何一项且排除妊娠物残留或再次妊娠，即可诊断葡萄胎后滋养细胞肿瘤:①血β-HCG测定4次呈平台状态（±10%），并持续3周或更长时间；②血β-HCG测定3次升高（>10%），并持续2周或更长时间;③血β-HCG水平持续异常达6个月或更长时间。流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血HCG持续高水平，或一度下降后又升高，已排除妊娠物残留或再次妊娠，结合临床表现可诊断为滋养细胞肿瘤。
　　2）超声检查：肌层内可见无包膜的强回声团块，也可表现为子宫弥漫性回声增强，内部伴不规则低回声或无回声区。彩色多普勒超声显示丰富的低阻力型血流信号。
　　3）胸部X线检查：肺转移的X线征象最初为肺纹理增粗，以后发展为片状或小结节阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影。转移灶多见于双侧肺中下部。
　　4）CT和MRI：CT对诊断肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的价值。MRI主要用于脑和盆腔转移灶的诊断。
　　（4）组织学诊断：滋养细胞肿瘤的确诊依靠组织学检查，可通过刮宫标本进行组织学诊断。但要全面、准确地判断瘤细胞浸润子宫肌层的深度和范围必须根据手术切除的子宫标本。组织学证据对妊娠滋养细胞肿瘤的诊断并不是必需的。
　　（5）临床分期：滋养细胞肿瘤临床分期标准依据解剖学分期（FIG0，2002，见表16-11）和预后评分系统（FIG0，2000）两部分。
　　
　　（三）鉴别诊断
　　侵蚀性葡萄胎、绒癌和PSTT之间及其与胎盘部位反应、胎盘残留的鉴别要点见表16-12。
　　
　　（四）治疗及随访
　　侵袭性葡萄胎和绒癌治疗原则以化疗为主，手术和放疗为辅，实行分层和个体化治疗。
　　1.化疗 目前常用的一线化疗药物有甲氨蝶呤（MTX）、放线菌素D（Act-D）或国产更生霉素（KSM）、氟尿嘧啶（5-Fu）、环磷酰胺（CTX）、长春新碱（VCR）、依托泊苷（VP-16）等。
　　（1）化疗方案：低危患者首选单药化疗，高危患者首选EMA-C0或以5-Fu为主的联合化疗方案。
　　（2）疗效评判：在每疗程结束后，应每周测定1次血β-HCG，结合妇科检查、超声、胸片、CT等检查。在每一疗程化疗结束后l8日内，血β-HCG下降至少1个对数为有效。
　　（3）毒副反应：化疗主要的毒副反应有骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害及脱发等。
　　（4）停药指征：症状、体征消失，原发灶和转移灶消失，每周测定1次β-hCG，连续3次正常，再巩固2～3个疗程方可停药。随访5年无复发者为治愈。 
　　2.手术　对大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血者在化疗的基础上应行手术治疗，手术方式主要为全子宫切除术，生育期妇女可保留一侧或双侧卵巢。对于有生育要求的年轻妇女，若子宫耐药病灶为单个，且血HCG水平不高， 子宫外转移灶已控制，可考虑病灶切除术。对年龄较大、无生育要求、病灶局限于子宫的患者，初次治疗时可首选子宫切除术，并在术中开始给予化疗。若子宫外耐药或复发病灶较为局限，可行局部病灶切除，如肺叶切除、部分肠切除、脑转移瘤切除等。
　　3.放射治疗　主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗。
　　4.随访　患者治疗结束后应严密随访，第1年每月随访1次，1年后每3个月随访1次共3年，以后每年1次共5年。随访内容同葡萄胎，HCG正常后一年内应严格避孕。